中山大學(xué)新聞網(wǎng)（通訊員 張玉琦）近日，神經(jīng)科學(xué)中心顏光美、段晶晶課題組首次在體內(nèi)單細(xì)胞水平上揭示了GABAARs與NMDAR之間存在特異性功能耦合，為理解興奮–抑制平衡提供了全新視角，相關(guān)成果發(fā)表于《EMBO reports》（《歐洲分子生物學(xué)學(xué)會(huì)報(bào)告》）。段晶晶副教授為該論文的第一作者兼通訊作者。
GABAA受體（GABAARs）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體，在維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮–抑制平衡（E/I balance）及正常腦功能中發(fā)揮核心作用。然而，GABAARs在單細(xì)胞水平上如何調(diào)控興奮性突觸功能，其分子機(jī)制并不清楚。
在該研究中，課題組采用CRISPR-Cas9技術(shù)同時(shí)敲除小鼠海馬CA1錐體神經(jīng)元中GABAAR的β1、β2、β3亞基基因（GABRB1-3），實(shí)現(xiàn)單個(gè)細(xì)胞水平的GABAAR功能的沉默。全細(xì)胞膜片鉗記錄顯示，缺失GABAARs并不影響AMPAR介導(dǎo)的突觸傳遞，卻顯著降低了NMDAR介導(dǎo)的突觸電流，并使NMDAR依賴(lài)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）完全喪失，同時(shí)伴隨小鼠空間記憶能力顯著下降。基因功能挽救實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NMDAR功能依賴(lài)于特定亞型的GABAAR，并受到神經(jīng)元自身興奮性精細(xì)調(diào)控。進(jìn)一步的藥理學(xué)干預(yù)表明，恢復(fù) NMDAR 功能可逆轉(zhuǎn) GABAAR缺失導(dǎo)致的 LTP 障礙及空間記憶缺陷，從而揭示了 GABAAR受體與 NMDAR 功能間的特異性耦合機(jī)制。
傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，興奮–抑制平衡主要依賴(lài)于A(yíng)MPAR介導(dǎo)的興奮性突觸傳遞與GABAAR介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞之間的相互調(diào)節(jié)。然而，近期研究發(fā)現(xiàn)，GABA能抑制性傳遞的減弱并不總是伴隨AMPAR介導(dǎo)的興奮性傳遞下降，這對(duì)E/I平衡依賴(lài)AMPAR與GABAAR相互協(xié)調(diào)的經(jīng)典突觸穩(wěn)態(tài)可塑性（Homeostatic plasticity）理論提出了挑戰(zhàn)。本研究在單細(xì)胞水平上揭示了一個(gè)全新的機(jī)制——GABAAR可通過(guò)細(xì)胞自主方式特異性調(diào)控NMDAR介導(dǎo)的突觸傳遞與可塑性，從而形成一種基于突觸NMDAR–GABAAR功能耦合的獨(dú)特E/I平衡形式。鑒于NMDAR及E/I平衡在學(xué)習(xí)、記憶及高級(jí)認(rèn)知功能中的核心作用，這一機(jī)制在以認(rèn)知障礙為主要特征的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中可能具有重要的病理學(xué)與治療學(xué)意義。
