中大新聞網(wǎng)訊（通訊員康峻鳴）氨基酸、葡萄糖和脂肪酸是人類(lèi)從飲食中獲取的主要營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，盡管臨床推薦癌癥患者采用高蛋白飲食，但其抑制腫瘤生長(zhǎng)及增強(qiáng)化療敏感性的精確機(jī)制尚未明確。

近期，附屬第一醫(yī)院郭劍平研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)mTORC1-S6K1/TRAF5-AKT軸在介導(dǎo)膳食蛋白質(zhì)調(diào)控癌細(xì)胞行為的影響中起關(guān)鍵作用。相關(guān)研究發(fā)表在國(guó)際知名期刊《腸道》（GUT）上。

團(tuán)隊(duì)通過(guò)細(xì)胞和體外磷酸化及泛素化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)高蛋白飲食中的氨基酸通過(guò)激活S6K1直接磷酸化AKT的T72位點(diǎn)，導(dǎo)致AKT蛋白急性失活和長(zhǎng)期不穩(wěn)定。同時(shí)，S6K1磷酸化AKT可以促進(jìn)其多聚體的形成，并增強(qiáng)其與E3泛素連接酶TRAF5（CRISPR-Cas9系統(tǒng)進(jìn)行AKT1降解的E3文庫(kù)篩選）的相互作用，從而在氨基酸刺激下誘導(dǎo)AKT泛素化和降解，最終抑制腫瘤并提高對(duì)化療的敏感性。在體內(nèi)，Traf5敲除小鼠表現(xiàn)出AKT蛋白水平升高，導(dǎo)致生理性胰島素抵抗，并在病理狀態(tài)下抵消高蛋白飲食誘導(dǎo)的腫瘤藥物敏感性。相反，模擬S6K1介導(dǎo)的AKT磷酸化突變Akt1T72E敲入小鼠則表現(xiàn)出AKT降解加速，顯著減輕C-Myc轉(zhuǎn)基因小鼠的肝腫瘤發(fā)生及高蛋白飲食緩解化療耐藥的作用。最后通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)分析，發(fā)現(xiàn)多種來(lái)源于腫瘤患者的突變可阻斷S6K1介導(dǎo)的AKT磷酸化，從而逃避TRAF5介導(dǎo)的AKT泛素化與降解，進(jìn)而對(duì)高蛋白飲食與化療藥物的協(xié)同作用產(chǎn)生抵抗。

附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院郭劍平研究員為通訊作者，卜浪副研究員為論文的第一作者。

論文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/05/16/gutjnl-2024-334630.long